Científicos del Instituto Shangai de Materia
Médica y The Scripps
Research Institute han definido de la forma más precisa posible la
cerradura preferida por el VIH para entrar en las células del sistema
inmunológico del organismo humano. Se trata de un correceptor, CCR5, que
se encuentra en la superficie de las células defensoras o linfocitos.
No es la única vía de entrada del VIH, pero sí de las más importantes.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) necesita el receptor
CD4 para infectar los distintos linfocitos del organismo, pero además ha
de interaccionar con unos de los dos correceptores también presentes en
la superficie celular: CCR5 o CXCR4. Los investigadores chinos y
estadounidenses han logrado hacer una foto perfecta del primero, sumando
ésta a la que ya hicieron del otro correceptor.
La fotografía perfecta no es otra cosa que una estructura atómica a
alta resolución del correceptor, lo que se denomina un cristal, algo
que, según el director del área de Patología Molecular del Centro
Nacional de Microbiología, José Alcamí, es muy difícil de lograr en este
tipo de moléculas, lo que justifica la publicación de este hallazgo en
la prestigiosa revista 'Science'.
Según explica este experto, al inicio de la infección el 100% de los
VIH utiliza el correceptor CCR5 para entrar en la célula pero, a lo
largo de la infección, en alrededor de un 40% de los pacientes los virus
cambian para utilizar el otro correceptor, CXCR4. En ese momento, los
virus cambian de apellido y pasan de denominarse 'de tropismo R5' a
virus 'de tropismo X4'. Para complicar aún más la ecuación, algunos
virus –los de tropismo R5X4- entran simultáneamente por los dos sitios.
"Es una puerta con dos cerraduras; por eso, cuando se bloquea una de
ellas con un fármaco, el virus puede abrir la puerta utilizando la otra
cerradura", comenta Alcamí. Este bloqueo farmacológico solo se ha
logrado una vez y solo sobre el CCR5 gracias al maraviroc,
un medicamento que se usa hoy en seropositivos cuando deja de funcionar
alguna de las combinaciones indicadas para primera línea de
tratamiento.
Implicaciones prácticas
La consecuencia más importante del
hallazgo publicado en 'Science' es
que a partir de la estructura cristalográfica de CCR5 se podrán diseñar
nuevos fármacos que actúen sobre esta diana, impidiendo así la entrada
del VIH por este correceptor. En esta idea incide precisamente el
editorial que acompaña al artículo, escrito por el investigador de la
Cornell University Per Johan Klasse. El autor señala que no solo servirá
para fabricar nuevos fármacos frente al CCR5, sino también para mejorar
el conocimiento sobre la interacción del virus con otras partes de las
células, como la envoltura.
"Se podrán diseñar fármacos, primero en el ordenador y luego de forma
real que encajen exactamente en la estructura recién definida", apunta
Alcamí. Pero, además, el hallazgo podría llevar hipotéticamente a una
importante mejora en la calidad de vida de los pacientes seropositivos.
"Ahora mismo, ya contamos con la posibilidad de controlar el virus con
una única pastilla diaria pero, en un futuro, se podrían pensar en una
terapia que se administrara dos, o incluso una vez por semana", señala
Alcamí.
El cristal de este correceptor se suma a otros cristales de otras
partes del virus, como la envoltura del mismo o la integrasa y la
proteasa. Todas estas estructuras han llevado al desarrollo de nuevos fármacos
frente al VIH y se puede decir que han contribuido a que el virus haya
pasado de ser mortal en la mayoría de los casos a poder controlarse con
medicación.
Otra ventaja que tiene el descubrimiento es que "ayudará a entender
por qué hay virus que prefieren una u otra cerradura para abrir la
puerta de entrada", explica el especialista del CNM.
Los autores del estudio llevaban seis años intentando hacer esta
fotografía molecular, desde que el autor principal Beili Wu, de Materia
Medica, eligió el Scripps Research Institute para hacer su formación
postdoctoral en los correceptores del VIH, donde se formó en el
laboratorio de Raymond Stevens, otro de los autores. "Ahora que tenemos
las estructuras tridimensionales de los dos correceptores, es muy
probable que veamos la nueva generación de terapias frente al VIH",
declara este último en un comunicado de prensa.
Para lograr esta fotografía de alta calidad, los científicos
utilizaron precisamente el fármaco que bloquea la entrada al
correceptor, ya que éste "estabiliza CCR5 en una posición", explica
Alcamí.
El investigador español conoce de cerca el trabajo de sus colegas
chinos y estadounidenses. De hecho, en el estudio de 'Science' se citan
dos trabajos de los que es coautor junto a otro científico español,
Javier García Pérez e investigadores del Instituto Pasteur. En uno de
ellos se definían, sin llegar a 'dibujar' el cristal, las interacciones
entre el maraviroc y el correceptor sobre el que actúa. En el otro, se
estudiaban algunos aspectos de la resistencia al fármaco, precisamente
otra potencial utilidad del descubrimiento, que servirá también para
empezar a entender por qué en algunos casos un medicamento tan eficaz
deja de serlo.
Alcamí comenta que en la actualidad existen 26 fármacos frente al
VIH. "Aunque 10 o 12 se podrían descartar porque se hayan quedado
anticuados, aún tenemos 14. La prioridad no es tanto obtener un mayor
número de medicamentos, sino sobre todo moléculas que actúen sobre
nuevas dianas en el ciclo del virus", apunta.
Aunque maraviroc es un fármaco de los llamados de segunda línea (no
se recetan al paciente recién diagnosticado de VIH), este medicamento es
muy importante porque es el único actualmente comercializado que impide
la entrada del virus en la célula aunque, como indica Alcamí, esto no
supone que intervenga en la erradicación del virus.
"Se trata de un medicamento potente, con muy poca toxicidad y una
vida muy larga, lo que permite soñar con una futura combinación
terapéutica que no se tenga que administrar a diario", apunta.
En un mundo ideal, esa posible combinación podría consistir en la
mezcla de dos fármacos que cerraran el paso al VIH en los dos
correceptores. Para el primero ya existe el maraviroc, aunque este
cristal permitirá potencialmente el desarrollo de nuevos medicamentos
dirigidos a bloquear la utilización del correceptor CCR5 por el VIH.
Para el correceptor CXCR4 no se ha logrado sin embargo generar ningún
fármaco, a pesar de que el cristal lleva tres años publicado. "Todos los
intentos han fallado por toxicidad", concluye Alcamí.
No hay comentarios:
Publicar un comentario